国际杀菌剂抗性行动委员会（亦有翻译为国际杀菌剂抗性治理委员会）Fungicide
Resistance Action Committee, FRAC是农用化学品行业组织，植保国际协会（亦有翻译为国际作物生命协会）CropLife
International, CLI（前全球作物保护联盟，GCPF）的专业技术组织之一。FRAC及其工作组起源于1980年关于杀菌剂抗性的课程，并于1981年在布鲁塞尔举行的一次行业研讨会上发展起来，1982年正式成立。FRAC的组织包括中央指导委员会，工作组和专家论坛。中央指导委员会由主席、副主席、秘书、通讯官以及每个工作组和专家论坛的主席组成。委员会可根据需要任命特设成员。该委员会负责日常运营，包括财务，创建新的工作组，维护和更新技术咨询信息以及与区域FRAC联络。FRAC工作组(WG)和专家组(Expert Fora)负责审核抗性技术，决定抗性管理策略和公布指导建议。现任主席由拜耳公司作物科学部安德里亚斯 · 格尔茨戈博士Dr. Andreas Goertz 担任，成员有巴斯夫、拜耳、科迪华农业科技、美国富美实、住友化学和先正达公司。
FRAC在CLI定义的法律框架内工作，并注意确保遵守严格的反垄断准则。FRAC的目的是提供杀菌剂抗性管理指南，以延长“有风险”杀菌剂的有效性，并在出现抗药性时减少作物损失。具体目标1.确定现有和潜在的抗性问题。2.整理资料，并分发给那些参与杀菌剂研究、销售、注册登记和使用的人员。3.提供有关杀菌剂使用的指导和建议，以降低产生抗药性的风险，并在发生时对其进行管理。4.推荐用于杀菌剂抗性研究的程序和方法。5.促进开放式联络并与大学、政府机构、顾问、推广人员、经销商和农民合作。
FRAC是知识和经验的中心。追求通过中立的组织网络积极推进有效的抗药性管理。FRAC提供多种服务（比如公开资料、作用机理海报，方法，培训等）去帮助研究者、专家和农户。主要的沟通方式是FRAC的网站www.frac.info。
在中国，由植保(中国)协会与FRAC保持联系，相互沟通信息，致力于提高中国的杀菌剂用药和抗药性管理水平，通过培训、微信公众号、宣传资料、参与用药方案制定、与大学、研究所合作等多种途径，宣传杀菌剂抗性管理和预防策略。
病原菌产生抗药性是一个比较复杂的过程，它受到如种植制度、病原体、杀菌剂和气候等诸多因素的影响。但最重要的是农民实施抗药性管理策略的能力和意愿。出版物中关于杀菌剂抗性问题摘要如下：
一、杀菌剂抗性的定义
FRAC使用的术语杀菌剂抗性(Fungicide resistance)是指真菌对特定抗真菌剂（或杀菌剂）获得了可遗传的敏感度降低。为有效地管理抗性，科学家们在许多不同层面上研究杀菌剂抗性，包括细胞、生物或种群/田间方面。来自田间“抗性”的报告（即种植者观察到对该特定病原体有效产品功效的降低）必须通过病原体敏感基线水平的研究来证实，这些研究显示真菌分离物对特定杀菌剂的敏感性降低。一些科学家在提到敏感度只有较小降低时使用了术语敏感度降低(Reduced sensitivity)或耐受性(Tolerance)，这可能对田间杀菌剂的使用几乎没有影响，并将术语“抗性”用于单个分离株的敏感度大幅降低，如果抗性分离株在病原体种群中广泛传播，则可能会影响特定真菌剂在田间条件下的功效。术语田间抗药性(Field resistance)也可用于表示在田间条件下的这种失控。
杀菌剂抗性的发展是一个种群进化过程。真菌和其他生物一样，也在不断变化。有时，在某些条件下，这些变化对后代的生存和繁殖能力方面产生了优势或劣势。有利的变化允许包含变化的个体存活和繁殖，导致它们的后代在其中占种群的比例更大。这可能在真菌中发生得相对较快，因为它们的繁殖频率（即单个个体产生的后代数量和它们完成生命周期的速度）很高。例如，单个致病疫霉(Phytophthora
infestans)病灶可产生数千个孢子，一个孢子可在3~5天内产生新的孢子病灶。在大多数情况下，这种变化可能在进化上是中性的，甚至略微不利，并且只有存在某些因素时才是有利的。杀菌剂抗性就是这种情况。在大多数杀菌剂抗性的情况下，导致敏感度降低的变化在进化上是中性的，除非使用特定的杀菌剂。杀菌剂对病原体种群施加选择压力，因为它杀死了初始(或野生型)种群，但不会杀死改变的(或突变)种群。当变化在正常条件下(即在没有杀菌剂的情况下)略有不利时，当选择压力被移除时，改变种群的频率可能会降低。这种劣势被称为适应性反应(Fitness penalty)。
二、抗药性监测
抗药性监测对于了解病原体种群可能正在经历的变化至关重要。当新活性成分产品推出之前，应建立敏感度基线。敏感度基线描述了一组分离株，对以前未接触过的特定杀菌剂的敏感性。建立经过验证的方法来创建基线以及监测病原体群体非常重要，因为不同的方法可能导致不同的敏感度基线。许多真菌的敏感度可以在简单的改良琼脂培养基上研究测量，而专性病原体则需要在活体植物材料上进行测试。在这些敏感度测试期间，使用多处理剂量的杀菌剂来确定EC50。然后可以通过收集新分离株，并将其敏感性与基线进行比较来对现场种群进行常规监测。如果收集的样本平均EC50值在统计上大于敏感度基线的平均EC50值，则总体的敏感度已经变动。如果继续对群体施加选择压力，EC50平均值可能会进一步变化。这种变化类型的抗性称为定量抗性。平均而言，在实验室生物测定中，这些分离株可以通过稍高剂量的杀菌剂来控制。在定量抗性的早期阶段，所讨论的杀菌剂仍然可以在田间条件下，以目前的使用剂量提供足够的控制。随着种群的平均EC50值变大，可能需要更大剂量的杀菌剂来防治。种植者在使用杀菌剂时应始终遵循农药标签和说明书。
三、作用机理
杀菌剂通过干扰关键的细胞过程来抑制真菌生长。作用机理是指受特定杀菌剂抑制的特定细胞过程。新开发的杀菌剂在获得生化过程的具体证据之前，FRAC可能将其列表到“未知作用机理”。每种作用机理中都有其特定的作用位点。这些作用位点或靶标是杀菌剂所针对的细胞过程中的特定酶。例如，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂和琥珀酸脱氢酶抑制剂SDHI类杀菌剂具有相同的作用机理(抑制呼吸)，但在呼吸途径中具有不同的作用位点：SDHIs抑制复合物Ⅱ，而甲氧基丙烯酸酯类抑制复合物Ⅲ 。在药物文献中，特定酶的抑制被称为作用机制(一些植物病理学家将术语作用机制 (mechanism of action)与作用机理 (mode of
action)互换使用)。FRAC为在同一靶位点的活性化合物分配同一个阿拉伯数字代码。
为理解杀菌剂与特定靶标位点的生化相互作用，使用钥匙开门锁是一个恰当的比喻。锁是酶的靶位点，钥匙是酶与之相互作用以完成正常细胞过程（类似于开门锁）的天然底物。在该靶标位点活性的杀菌剂是一组额外的钥匙状物体，也可以插入锁中。如果这些“人工”钥匙之一在锁中，则普通钥匙/基质无法放入锁中，真菌生化过程被阻塞(无法打开门锁)。在细胞内，杀菌剂和底物竞争锁/靶位点。随着杀菌剂在细胞中的积累，正常的底物不能再进入靶位点，正常的细胞过程将达到非常低的水平，或者可能被完全阻断，从而观察到不良影响。虽然杀菌剂在三维结构方面与真菌细胞中的基质相似，但它们并不相同。可能会发生锁/靶位点的改变，使真菌底物继续结合，正常的细胞过程继续进行，但不允许杀菌剂结合（即可以更改锁，以便原始钥匙仍然可以打开门锁，但钥匙状杀菌剂不再适合锁）。这种情况会导致一种特定类型的抗药性，称为靶位点抗药性。
同一靶标位点（即代码在FRAC列表中相同）活性的杀菌剂通常被认为彼此具有交互抗性。交互抗性是当对一种杀菌剂产生抗性时发生的一种现象，也会导致对另一种杀菌剂产生抗性。有时，不同靶位点活性的化合物之间也会发生交互抗性。对于某些杀菌剂，实际的靶标位点尚不完全了解，因此靶标位点的描述仍然相当笼统。有时也可能发生负交互抗性。负交互抗性是指变化导致对一种杀菌剂的敏感性降低，而对另一种杀菌剂的敏感性增强。
四、病菌对杀菌剂产生抗性的机制
1. 改变靶标位点，从而降低对杀菌剂的敏感性。到目前为止，真菌对特定杀菌剂产生抗药性的最常见方式就是通过靶标位点的变化。随着真菌的生长，当产生新细胞时，它们的DNA被复制。此复制过程不完美，可能会发生错误，这些错误称为突变。由于DNA是用于在细胞中产生酶的编码，因此某些突变会导致靶位点的氨基酸序列发生变化，从而改变锁/靶位点的形状。杀菌剂/钥匙可能不再适合，或者可能根本不适合靶标位点/锁。这会导致敏感性降低，范围可能从小到非常大。2. 杀菌剂被脱毒或代谢。真菌细胞包含大量用于正常细胞过程的代谢机制。这种代谢机制可能将杀菌剂改性为不再对细胞有害的无毒形式。一些杀菌剂作为非活性前体杀菌剂使用，需要真菌细胞进一步代谢才能成为活性形式。如果真菌代谢被改变，使得活化步骤不会发生，则不会产生杀菌剂的活性形式。3. 靶标的过表达。如上所述，杀菌剂正在与靶标位点的天然基质“竞争”。随着越来越多的杀菌剂进入细胞，它超越了靶标的天然底物，从而关闭了关键的细胞过程。额外的靶酶的产生（即靶标的过表达）可能会增加足够的真菌底物能够与靶位点酶结合的可能性，使得细胞过程如呼吸可以在一定程度上发生。在离体实验中较高剂量的杀菌剂可能会恢复有利于杀菌剂的毒性，但在田间条件下，较高剂量可能并不总是实用的。4. 排除或排出靶标部位。外排泵自然存在于细胞内，以排除或排出异物或输出内源性物质。在真菌中，最常见的外排泵是ABC和MFS转运蛋白。尽管有这些外排泵，大多数杀菌剂可以达到细胞内的有效浓度并抑制细胞过程。有时，这些转运蛋白成功地排出了足够的杀菌剂，使杀菌剂敏感度降低。由特定转运蛋白从细胞中排出的杀菌剂在同一靶位点可能有活性，也可能没有活性。即，排出特定杀菌剂的转运蛋白与杀菌剂的靶标位点之间没有直接关系。当特定转运蛋白能够从不同的靶标位点中排除多种杀菌剂时，就会产生多重耐药性(Multidrug resistance, MDR)。
五、杀菌剂抗性治理要点
1. 不要只使用同一杀菌剂产品
把握好病害发生的用药时机，采用作用机理不同类型的杀菌混剂，或轮换或交替施用不同组分或作用机理的单一杀菌剂。混合的伴随化合物具有稀释有抗性风险杀菌剂施加的选择压力，并抑制出现的任何抗性生物型的生长。它可以是已知具有低诱导抗药风险的多位点化合物。或者，它可以是两种单位点杀菌混剂，但二者不能有交互抗性。使用两种单位点杀菌混剂会承受选择双重抗性菌株的某些风险。然而，与单个位点突变相比，两个突变同时发生的机率非常低。
混用策略受到行业和咨询机构的广泛推荐。使用两种不同杀菌剂的配方(“预包装”)混剂通常受到制造商的青睐。如果高风险抗性杀菌剂不单独出售，则混剂是种植者唯一的使用选择，这样确保了该策略的实施。此外，许多病原体的控制每年只需要一次或两次防治，因此轮换方法有时不适用。混剂也用于其他目的，例如扩大杀菌谱或延长持效期来加强控制。理论和实证研究以及实践经验表明，混剂使用和轮换策略都延缓了抗药性的发展。
2. 限制每个生产季节的施药次数
这种方法与轮作一样，减少有风险的杀菌剂施用次数，能在一定程度上减缓选择压力，它还有利于减少具有适应性反应的耐药菌株。然而，连续施药通常与选择压力最大的流行病最活跃的阶段相吻合。因此，抗性的任何延迟可能与喷药次数的减少无法成正比。
3. 维持杀菌剂制造商的推荐剂量
多年来，主要为降低成本，种植者经常减少杀菌剂的用药量。这种做法，特别是在病害压力通常较低或因性能降低而导致经济损失的风险不高情况下很常见。此外，出于经济和环境原因，在采取低投入办法的咨询服务处建议在某些情况下使用较小的剂量。FRAC的观点是，必须维持推荐剂量。这样不仅因为它们将保留内在的安全系数并确保在各种条件下声称的防效水平，而且更重要的是，因为减少剂量可能会增强抗药性的发展。
4. 避免作物发病后使用内吸性杀菌混剂
内吸性杀菌剂的优点之一是它们可以根除或治愈现有的感染。这种特性极大地助于在“阈值”基础上使用它们，只有在已经出现一定程度的、经济上不可接受的病害发生时才使用，以防止进一步传播。然而，在作物发病后使用内吸性杀菌混剂，其实真正起作用的是内吸性杀菌剂(例如苯酰胺类)。苯酰胺等杀菌剂通常与多位点的保护性杀菌剂混配预制后销售。
5. 病害综合治理
这是通常称为害物综合治理(IPM)概念的一个特定方面。综合使用各类作物病害对策，不仅在经济和环境方面非常可取，而且也是避免或延缓杀菌剂抗性产生的主要策略。使用抗病作物品种、生防制剂和适当的卫生做法，如轮作和去除多年生作物植物的病害部分，可降低病害发病率，允许更谨慎地使用杀菌剂，并在这两种方式上减少抗真菌剂菌株的选择。遗憾的是，非化学防治方法往往很弱或不可用，因此杀菌剂的施用是许多疾病的主要甚至唯一的对策（例如马铃薯晚疫病、葡萄霜霉病、香蕉叶斑病、小麦腥黑穗病、小麦条锈病等）。
6. 化学多样性
为控制每种主要作物病害提供多种不同类型的杀菌剂对环境和缓解抗性问题都非常有益。多年来持续使用一种或极少数类型的化合物会带来更大的副作用风险，并有利于靶标病原体的抗性产生。因此，持续新杀菌剂发明和新产品开发至关重要。新杀菌剂不一定非要优于现有的杀菌剂才有价值。它必须有效，并且在抗性背景下，它应该对现有杀菌剂具有抗药性的菌株起作用。出于安全等原因，不时有必要停用一些杀菌剂，但它减少了避免抗药性策略的选择。希望今后停用杀菌剂的计划考虑到对作用机理多样性的影响，以便维持作物生产中重要真菌病害的控制手段。
2023-07-10修订
参考资料
[1] FRAC Code List 2022.
[2] FRAC MoA Poster 2022.
[3] FRAC Pathogen Risk List 2019.
[4] FRAC list of fungicide common names (2016v2)
[5] 杀菌剂作用机理及抗药性编译-以代码(FRAC 2022)排序
[6] FRAC 杀菌剂抗性管理（视频）
[7] FRAC Fungicide Resistance Management Best Practices（视频）
[8] FRAC Explanation Video on fungicidal Modes of Action（视频）